摘要：蘭索拉唑是世界醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新仿制的成功典范，其創(chuàng)新研發(fā)與積極的專利布局，對于改良型新藥具有很好的借鑒意義。

1.蘭索拉唑與原研明星奧美拉唑

奧美拉唑是阿斯利康于1988年上市的第一個質子泵抑制劑，開創(chuàng)了治療包括胃潰瘍、胃食管反流等胃酸相關性疾病的新紀元，多年占據全球銷量榜首，至今依然是消化系統界的排頭兵，蘭索拉唑作為me-better藥物，為武田制藥開發(fā)的第二代質子泵抑制劑，生物利用度高、不良反應發(fā)生率低、親脂性較強，對中老年慢性潰瘍、受體拮抗劑難以治愈的潰瘍病有明顯的治愈促進作用，其高端的仿制技術、優(yōu)秀的療效、亮眼的業(yè)績?yōu)槭廊朔Q道。

以下為奧美拉唑與蘭索拉唑的結構式，由此可以看出，二者的區(qū)別在于：蘭索拉唑連接在吡啶環(huán)的官能團為三氟乙氧基，除此以外的結構、用途均與奧美拉唑高度重合。那么諸如與原研結構如此相似的改良型新藥蘭索拉唑，化合物專利能否授權呢？其專利布局如何，且看武田制藥的專利申請之道。

 2.蘭索拉唑化合物專利申請

從結構上看奧美拉唑對蘭索拉唑的官能團改造具有明顯的啟示，蘭索拉唑化合物的申請毫無懸念地經歷了創(chuàng)造性的質疑，實質審查被駁回，而后經異議，武田制藥拿出大量實驗數據證明，與奧美拉唑結構相比，蘭索拉唑生物利用度增加了約30%，化學穩(wěn)定性及脂溶性均增加，從而更快地出現活性作用，和質子泵有3 個結合點，所以抑制質子泵的作用更完全，抑制胃酸分泌更快、更明顯。其技術方案帶來的效果被認定為意想不到，最終獲得授權。

啟示：化合物專利是創(chuàng)新藥的核心專利，改良型新藥是對其結構進行改造，想要突破其專利壁壘，獲得創(chuàng)造性認可，難度非常之大，若在開發(fā)過程中，能夠追究藥效的卓越，從效果上秒殺原研，通過實驗數據多角度挖掘其突出的優(yōu)勢，從取得了預料不到的技術效果上突破，不失為一種良策。

3.蘭索拉唑專利布局

美國橙皮書公開了武田制藥蘭索拉唑藥物主要的專利三十余項，因其化合物結構受限于原研專利，其專利布局除了蘭索拉唑化合物之外，重點布局了劑型及制劑工藝、晶型及制備方法、新適應癥和聯合用藥等。其中，制劑根據蘭索拉唑的理化性質，對劑型、原料微觀結構、制備工藝等進行不斷的細化創(chuàng)新，其專利具體涉及腸溶緩控釋膠囊、口腔崩解劑和顆粒劑，并于2009年推出了右左蘭索拉唑，該藥是首個提供兩次釋藥的雙重控釋的質子泵抑制劑，其由兩種不同結構的顆粒組成，每種結構為不同的pH依賴釋放，從而實現進入人體后在不同的時間溶出吸收代謝。武田制藥的制劑專利可圈可點，具有良好的前景。  

啟示：雖然蘭索拉唑為改良型新藥，但并不妨礙武田制藥積極布局專利的熱情，其通過不斷地研發(fā)，劑型持續(xù)地創(chuàng)新，在臨床上始終保持領先地位，從而為仿制企業(yè)設置了高技術壁壘的專利障礙。另一方面，仿制企業(yè)想要跨越技術門檻也不是不可能的，可以借鑒武田的研發(fā)，仿創(chuàng)結合，發(fā)現原研核心化合物專利的漏洞，開發(fā)更優(yōu)秀的改良型新藥和更好的劑型及工藝，同時注意專利布局。

4.蘭索拉唑專利實施

蘭索拉唑化合物與奧美拉唑母核相同，完全覆蓋了后者的專利保護范圍，實為從屬專利，雖然因其具有創(chuàng)造性獲得了授權，但后期也面臨侵權訴訟，最終以武田支付一定銷售額的專利許可費而達成和解。

盡管如此，武田在奧美拉唑基礎上開發(fā)的改良型新藥還是取得了巨大的成功，年銷售額一度沖到全球前五，這與其積極布局專利有效抑制仿制是密不可分的。

改良型新藥與創(chuàng)新藥不同，其化學結構式受原研制約，保護范圍較弱，可以從提高藥物的安全性、有效性、質量可控性角度積極創(chuàng)新，對新劑型、新晶型、制備方法等予以重點保護，還可以對化合物衍生物、分析方法、新適應癥、聯合用藥等建立外圍防御，從而坐擁改良型新藥打下的錦繡河山。